Resultaten onderzoek – Schisis
Orofaciale schisis is een relatief veel voorkomende aangeboren aandoening, waarbij de lip, de kaak en/of het gehemelte gespleten kunnen zijn (zie de figuur). Per 1000 kinderen worden er 1 of 2 met schisis geboren. Zowel genetische als omgevingsfactoren kunnen een rol spelen bij het ontstaan van orofaciale schisis.
De verschillende vormen van orofaciale schisis.
Binnen AGORA is een aantal studies gedaan naar de oorzaken van schisis. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
van Rooij IA, Ludwig KU, Welzenbach J, Ishorst N, Thonissen M, Galesloot TE, Ongkosuwito E, Bergé SJ, Aldhorae K, Rojas-Martinez A, Kiemeney LA, Vermeesch JR, Brunner H, Roeleveld N, Devriendt K, Dormaar T, Hens G, Knapp M, Carels C, Mangold E. Genes (Basel) 2019;10:1023.
Dit onderzoek is uitgevoerd bij 285 patiënten met schisis (lip-, kaak- en/of gehemeltespleet) en 1212 gezonde controlepersonen uit Nederland en België. Van de 40 genetische variaties (kleine veranderingen in het DNA) die in eerder onderzoek gevonden werden bij schisispatiënten konden we er 20 bevestigen, wat de goede kwaliteit van onze studie benadrukt. Door bepaalde variaties in het DNA te vergelijken tussen patiënten en controlepersonen, vonden we ook veranderingen op een nieuwe mogelijke locatie op chromosoom 16p12.1, die nog niet eerder was ontdekt. Verder onderzoek naar genen wees uit dat SH3PXD2A op chromosoom 10q24.33 mogelijk betrokken is bij het ontstaan van schisis. Eerdere aanwijzingen in die richting waren gebaseerd op onderzoek bij zebravissen en muizen. Dit onderzoek is de eerste die een verband legt tussen SH3PXD2A en schisis bij mensen. Hoewel dit onderzoek met een relatief kleine groep patiënten werd uitgevoerd, heeft het nieuwe inzichten gegeven in de oorzaken van schisis.
Deletions and loss-of-function variants in TP63 associated with orofacial clefting.
Khandelwal KD, van den Boogaard MJH, Mehrem SL, Gebel J, Fagerberg C, van Beusekom E, van Binsbergen E, Topaloglu O, Steehouwer M, Gilissen C, Ishorst N, van Rooij IALM, Roeleveld N, Christensen K, Schoenaers J, Bergé S, Murray JC, Hens G, Devriendt K, Ludwig KU, Mangold E, Hoischen A, Zhou H, Dötsch V, Carels CEL, van Bokhoven H. Eur J Hum Genet 2019;27:1101-12.
Door genetische veranderingen (mutaties) in het TP63 gen kan orofaciale schisis ontstaan, ook al is dit maar in enkele patiënten het geval. Mutaties in dit gen kunnen ook andere aandoeningen veroorzaken zoals ectodermale dysplasie en split-hand/split-voet aandoeningen. Deze aandoeningen komen soms in combinatie met elkaar voor. In dit onderzoek is naar verschillende variaties in het TP63 gen gekeken en naar de functie daarvan. Er is gevonden dat een bepaalde variatie zorgt dat het eiwit dat door het TP63 gen wordt gevormd niet meer functioneert, waardoor de kans op orofaciale schisis als belangrijkste aangeboren aandoening vergroot wordt.
Novel IRF6 mutations detected in orofacial cleft patients by targeted massively parallel sequencing.
Khandelwal KD, Ishorst N, Zhou H, Ludwig KU, Venselaar H, Gilissen C, Thonissen M, van Rooij IALM, Dreesen K, Steehouwer M, van de Vorst M, Bloemen M, van Beusekom E, Roosenboom J, Borstlap W, Admiraal R, Dormaar T, Schoenaers J, Vander Poorten V, Hens G, Verdonck A, Bergé S, Roeleveld N, Vriend G, Devriendt K, Brunner HG, Mangold E, Hoischen A, van Bokhoven H, Carels CE. J Dent Res 2017;96:179-185.
Verschillende variaties in het IRF6 gen zijn geassocieerd met niet-syndromale schisis met of zonder gehemeltespleet en ook aan het ontbreken van tanden (tandagenesie). Deze variaties geven maar een klein risico op deze aangeboren aandoeningen en verklaren slechts een klein deel van de erfelijkheid. Aan de andere kant veroorzaken veel andere veranderingen (mutaties) in het IRF6 gen syndromale schisis. En we denken dat IRF6-mutaties in zeldzame gevallen ook niet-syndromale schisis kunnen veroorzaken. Om nieuwe zeldzame variaties in IRF6 te vinden die verantwoordelijk zijn voor niet-syndromale schisis en het ontbreken van tanden, hebben we gerichte multiplex-sequencing (een uitgebreide genetische test) uitgevoerd bij 1.072 patiënten met schisis, 67 patiënten met het ontbreken van tanden en 706 controles. We ontdekten 3 mogelijk schadelijke mutaties bij patiënten met schisis die niet bij hun ouders te zien waren, dus nieuwe veranderingen. Daarnaast werden nog 3 zeldzame varianten gevonden, maar het was niet duidelijk of deze schadelijk waren. Een terugblik op de patiënten met deze varianten toonde lipputjes aan bij een van de patiënten met een nieuwe gen-mutatie, wat wijst op het Van der Woude-syndroom. Deze studie biedt aanknopingspunten voor verder onderzoek.
Novel mutations in LRP6 highlight the role of WNT signaling in tooth agenesis.
Ockeloen CW, Khandelwal KD, Dreesen K, Ludwig KU, Sullivan R, van Rooij IALM, Thonissen M, Swinnen S, Phan M, Conte F, Ishorst N, Gilissen C, Roa Fuentes L, van de Vorst M, Henkes A, Steehouwer M, van Beusekom E, Bloemen M, Vankeirsbilck B, Bergé S, Hens G, Schoenaers J, Vander Poorten V, Roosenboom J, Verdonck A, Devriendt K, Roeleveld N, Jhangiani SN, Vissers LE, Lupski JR, de Ligt J, Von den Hoff JW, Pfundt R, Brunner HG, Zhou H, Dixon J, Mangold E, van Bokhoven H, Dixon MJ, Kleefstra T, Hoischen A, Carels CE. Genet Med 2016;18:1158-1162.
Om nieuwe genetische oorzaken te identificeren voor tandagenesie (TA, het ontbreken van tanden) en schisis, zijn we het hele coderende deel van het erfelijk materiaal (het exoom) gaan sequencen (soort van afstruinen) en gericht hersequencen bij een grote groep patiënten met TA en schisis. We zijn gestart met twee niet-verwante patiënten: een met ernstige TA en schisis en een andere met alleen ernstige TA. Nadat we schadelijke veranderingen (mutaties) hadden gevonden in het ‘low-density lipoprotein receptor-related protein 6’ (LRP6) gen, hebben we dit gen opnieuw gesequenced bij 67 patiënten met TA, 1.072 patiënten met schisis en 706 controles. Dit liet zien dat er meer LRP6 varianten waren bij patiënten met TA, maar niet bij patiënten met schisis. Een mutatie was nieuw onstaan, maar alle andere varianten werden doorgegeven door de ouders via dominante overerving.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?