Resultaten onderzoek – Nieren en urinewegen
Aangeboren nier- en urinewegaandoeningen vormen de meest voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen bij kinderen. Voorbeelden van structurele nier- en urinewegaandoeningen zijn de afwezigheid van één nier of beide nieren (nieragenesie, zie ook de beschrijving bij het deel over mononieren), een verstoorde ontwikkeling van de structuur van de nieren (nierdysplasie), een dubbelsysteem, een vernauwing tussen nierbekken en urineleider (UPJ stenose), kleppen in de urinebuis (urethrakleppen, zie ook de beschrijving bij het deel over urethrakleppen) en het terugvloeien van urine uit de blaas naar de nieren (vesicoureterale reflux) (zie de figuur). Er is weinig bekend over de mogelijke oorzaken. We zien regelmatig dat er bij meerdere familieleden sprake is van soortgelijke aandoeningen, wat een sterke aanwijzing is voor de betrokkenheid van genetische factoren. Waarschijnlijk is de oorzaak in de meeste gevallen multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van de aandoening.
De verschillende aangeboren nier- en urinewegaandoeningen.
(Figuur is gemaakt door Realexis Christofides en aangepast uit het artikel Genetic, environmental and epigenetic factors involved in CAKUT. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NVAM. Nat Rev Nephrol 2015;11:720-31)
Binnen AGORA is een aantal studies gedaan naar de oorzaken en gevolgen van aangeboren nier- en urinewegaandoeningen. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
Compensatory Hypertrophy in Paediatric Patients with a Unilateral Ureteropelvic Junction Obstruction.
Groen In 't Woud S, Reuver N, Feitz WFJ, Quaedackers JSLT, Nijman R, Steffens M, de Wall LLL, Roeleveld N, Schreuder MF, van der Zanden LFM. Eur Urol Open Sci 2021;34:10-16.
Bij kinderen met een mononier wordt de mononier vaak groter om het verlies van de andere nier te compenseren. Het is niet bekend of dit ook gebeurt bij kinderen die een gedeeltelijk verminderde nierfunctie aan één kant hebben. Het doel van deze studie was om te bestuderen of kinderen met een vernauwing van de overgang tussen het nierbekken en de urineleider (UPJ stenose) een vergrote nier aan de andere kant krijgen. Daarnaast onderzochten we of de lengte van de niet-aangedane nier gerelateerd was aan de mate van verloren nierfunctie en andere mogelijke risicofactoren. Tot slot bestudeerden we een mogelijke relatie met tekenen van nierschade. Hiervoor hebben we klinische informatie uit electronische patiëntendossiers geanalyseerd van 194 kinderen met een UPJ stenose. We vonden dat de meeste kinderen met een UPJ stenose aan het einde van de follow-up (gemiddelde leeftijd 6,5 jaar) een vergrote lengte van de niet-aangetaste nier hadden. De lengte hing alleen samen met de verdeling van de nierfunctie, als de nierfunctieverdeling aangetast was. Daarnaast hing de de nierlengte samen met de kant waar de UPJ stenose zat. Er werd geen verband gevonden tussen nierlengte en nierletsel. Samengevat zagen we dat de gezonde nier groter werd bij de meeste kinderen met een UPJ stenose en dat dit samenhing met de nierfunctieverdeling in het geval van een ernstige UPJ stenose. De lengte van de gezonde nier hing niet samen met de kans op nierschade. Om dit beter in te kunnen schatten zijn aanvullende biomarkers nodig.
Stokman MF, Bijnsdorp IV, Schelfhorst T, Pham TV, Piersma SR, Knol JC, Giles RH, Bongers EMHF, Knoers NVAM, Lilien MR, Jiménez CR, Renkema KY. J Proteomics 2019;192:27-36.
In deze studie identificeerden we eiwitten in de urine van patiënten met nefronoftise, een ziekte waarbij de nierbuisjes niet goed functioneren. Deze eiwitten zouden in de toekomst gebruikt kunnen worden in de diagnostiek als biomarkers, oftewel signalen voor vroege detectie van nefronoftise. In dit onderzoek vergeleken we de eiwitten in de kleine blaasjes die voorkomen in de urine tussen 12 nefronoftisepatiënten en 12 gezonde personen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. De resultaten laten zien dat de eiwitprofielen verschillend zijn tussen patiënten en gezonde personen en dat de hoeveelheid eiwitten samenhangt met het stadium van nierfalen in de patiënten. Vervolgonderzoek moet aantonen of onze bevindingen specifiek zijn voor nefronoftise en of de eiwitten in de urine iets kunnen zeggen over het beloop (prognose) van de ziekte. Onze resultaten zijn een eerste stap in de richting van een test die nefronoftise kan aantonen zonder gebruik te maken van invasieve methoden zoals bloedafname of een nierbiopt.
Sox11 gene disruption causes congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT).
Neirijnck Y, Reginensi A, Renkema KY, Massa F, Kozlov VM, Dhib H, Bongers EM, Feitz WF, van Eerde AM, Lefebvre V, Knoers NV, Tabatabaei M, McNeill H, Schaefer S, Wegner M, Sock E, Schedl A. Kidney Int 2018;93:1142-1153.
Aangeboren nier- en urinewegaandoeningen vormen de meest voorkomende oorzaak van nierfalen bij kinderen. Over de oorzaken van deze aandoeningen is nog weinig bekend. In dit onderzoek is gekeken naar muizen waarbij het SOX11 gen was uitgeschakeld. Deze muizen kregen aangeboren nier- en urinewegaandoeningen. Ook is er in patiënten met aangeboren nier- en urinewegaandoeningen gekeken naar het DNA en de functie van SOX11. De conclusie van deze studie is dat het SOX11 gen een belangrijke rol speelt in de embryonale ontwikkeling van de nieren. Defecten in SOX11 kunnen mogelijk bijdragen aan het ontstaan van nier- en urinewegaandoeningen.
Oud MM, Latour BL, Bakey Z, Letteboer SJ, Lugtenberg D, Wu KM, Cornelissen EAM, Yntema HG, Schmidts M, Roepman R, Bongers EMHF. Cilia 2018;7:1.
Ciliopathieën zijn zeldzame erfelijke aandoeningen die veroorzaakt worden door een verstoorde werking van het cilium. Cilia komen voor op bijna elke cel van het menselijk lichaam en spelen een rol in het detecteren en doorgeven van signalen van en naar de cel. In dit artikel beschrijven we het gebruik van niercellen afkomstig uit urine van een patiënt met een ciliopathie fenotype, om het effect van varianten in het IFT140 gen op de functie van cilia te bepalen. In deze cellen kon worden aangetoond dat de transportfunctie in het cilium verstoord is. Dit inzicht hielp bij het stellen van de diagnose short-rib thoracic dysplasia syndroom type 9 (SRTD9) in deze patiënt.
Stokman MF, van der Zwaag B, van de Kar NCAJ, van Haelst MM, van Eerde AM, van der Heijden JW, Schulp AJ, van Gassen KL, Giles RH, van Rooij IALM, Beales PL, Roepman R, Arts HH, Bongers EMHF, Renkema KY, Knoers NVAM, van Reeuwijk J, Lilien MR. Pediatr Nephrol 2018;33:1701-12.
In dit artikel beschrijven we 40 Nederlandse patiënten met ‘aan nefronoftise-gerelateerde ciliopathieën’. Nefronoftise, een ziekte waarbij de nierbuisjes niet goed functioneren, is een van de belangrijkste erfelijke oorzaken van nierfalen bij kinderen. Het wordt een ciliopathie genoemd omdat defecten van de cilia, de haarvormige antennes op de cellen, samenhangen met deze nierziekte. In de Nefronoftise Database hebben we de klinische gegevens van nefronoftise patiënten zorgvuldig gedocumenteerd. Vervolgens hebben we de defecten in het DNA die betrokken zijn bij ciliopathieën onderzocht en gekeken naar mogelijke verbanden tussen deze DNA defecten en de ziekteverschijnselen van de patiënten (genotype-fenotype correlaties). Hierbij hebben we mutaties aangetoond in bekende nefronoftise genen, maar ook in potentieel nieuwe nefronoftise genen. In vergelijking met patiënten met niercysten kwam een toename van de witte gebieden op de echo vaker voor bij patiënten met nefronoftise. Dit verschil was extra groot bij nefronoftise veroorzaakt door mutaties in het NPHP1 gen. Verder bleken vermoeidheid, meer drinken, meer plassen en hoge bloeddruk de meest voorkomende eerste verschijnselen van nefronoftise. Deze kennis kan bijdragen aan vroege opsporing van nefronoftise in de toekomst. Op basis van deze bevindingen raden we aan om bij patiënten met een ciliopathie maar zonder aangetoonde nierziekte de nierfunctie preventief te blijven controleren tot minimaal een leeftijd van 30 jaar.
Groen In 't Woud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016;106:596-603.
In deze studie hebben we gezocht naar risicofactoren voor aangeboren nier- en urinewegaandoeningen met behulp van vragenlijstgegevens. We vonden dat het risico op aangeboren nier- en urinewegaandoeningen groter was als er foliumzuur gebruikt werd en als de moeder leed aan obesitas voor de zwangerschap. Ook diabetes tijdens de zwangerschap en vruchtbaarheidsbehandelingen zoals in vitro fertilisatie en intrauteriene inseminatie lijken de kans op aangeboren nier- en urinewegaandoeningen te vergroten. Het gebruik van multivitaminen lijkt het risico op aangeboren nier- en urinewegaandoeningen juist te verminderen.
Nicolaou N, Pulit SL, Nijman IJ, Monroe GR, Feitz WF, Schreuder MF, van Eerde AM, de Jong TP, Giltay JC, van der Zwaag B, Havenith MR, Zwakenberg S, van der Zanden LF, Poelmans G, Cornelissen EA, Lilien MR, Franke B, Roeleveld N, van Rooij IA, Cuppen E, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV, Renkema KY. Kidney Int 2016;89:476-486.
In deze studie hebben we de genetische oorzaken van aangeboren nier- en urinewegaandoeningen onderzocht. In de medisch wetenschappelijke literatuur was al een groot aantal kandidaatgenen beschreven, die betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van deze aandoeningen. Een gen is een stukje DNA dat de code voor een bepaald eiwit bevat. Kandidaatgenen zijn genen waarbij fouten in de DNA-code mogelijk een rol spelen in het ontstaan van een aandoening. We hebben 208 kandidaatgenen in kaart gebracht met behulp van de nieuwste technieken van DNA onderzoek in 453 patiënten met dubbelsysteem (132), UPJ stenose (103), nierdysplasie (68), urethrakleppen (60), vesicoureterale reflux (53), nieragenesie (12), megaureter (10), nierhypoplasie (5), hoefijzernier (4), bekkennier (1) en andere nier- en urinewegaandoeningen (4). Bij vijf patiënten hebben we het gendefect gevonden dat de aandoening veroorzaakte. Daarnaast hebben we 148 zeldzame DNA-varianten in 82 genen gevonden in 151 patiënten. Verder onderzoek is nodig om te bepalen wat de bijdrage is van deze varianten bij het ontstaan van de aandoeningen. Samengevat concluderen we dat er op dit moment in ongeveer 10% van de patiënten met een aangeboren nier- of urinewegaandoening een duidelijke genetische oorzaak kan worden gevonden. Bij de meeste andere gevallen is de oorzaak waarschijnlijk complexer en zijn nieuwe onderzoeksstrategieën nodig om de oorzaken te identificeren.
Pietilä I, Prunskaite-Hyyryläinen R, Kaisto S, Tika E, van Eerde AM, Salo AM, Garma L, Miinalainen I, Feitz WF, Bongers EM, Juffer A, Knoers NV, Renkema KY, Myllyharju J, Vainio SJ. PLoS One 2016;21;11:e0147171.
In een samenwerking met de onderzoeksgroep van Professor Vainio (University of Oulu, Finland) binnen het EU-gefinancierde EURenOmics consortium hebben we onderzocht of er varianten in het WNT5A gen aanwezig zijn bij patiënten met aangeboren nier- en urinewegaandoeningen. Hierbij hebben we een WNT5A variant gevonden in het DNA van een patiënt. Deze WNT5A variant zou een rol kunnen spelen bij het ontstaan van CAKUT, de verzamelnaam voor nier- en urinewegaandoeningen, maar een oorzakelijk verband is niet vastgesteld.
Non-invasive sources of cells with primary cilia from pediatric and adult patients.
Ajzenberg H, Slaats GG, Stokman MF, Arts HH, Logister I, Kroes HY, Renkema KY, van Haelst MM, Terhal PA, van Rooij IA, Keijzer-Veen MG, Knoers NV, Lilien MR, Jewett MA, Giles RH. Cilia 2015;4:8.
Onderzoek in lichaamsmateriaal van patiënten is belangrijk voor diagnostiek. Zo kan van nierpatiënten een nierbiopt worden afgenomen om inzicht te krijgen in de exacte diagnose. Omdat het afnemen van een nierbiopt invasief is en risico’s met zich meebrengt, kijken we naar alternatieven. Daarom hebben we onderzocht of we cellen uit urine en ook cellen van gewisselde melktanden kunnen gebruiken voor onderzoek. Het blijkt dat we de cellen uit urine en tanden kunnen kweken en kunnen gebruiken voor het onderzoeken van de onderliggende ziekteoorzaken. Deze niet-invasieve manier komt direct ten goede aan de diagnostiek en het onderzoek van ziektes en aandoeningen die te maken hebben met de cilia, de haarvormige antennes op de cellen.
Hwang DY, Kohl S, Fan X, Vivante A, Chan S, Dworschak GC, Schulz J, van Eerde AM, Hilger AC, Gee HY, Pennimpede T, Herrmann BG, van de Hoek G, Renkema KY, Schell C, Huber TB, Reutter HM, Soliman NA, Stajic N, Bogdanovic R, Kehinde EO, Lifton RP, Tasic V, Lu W, Hildebrandt F. Hum Genet 2015;134:905-916.
In een samenwerking met de onderzoeksgroep van Professor Hildebrandt (Harvard Medical School, Boston, USA) hebben we onderzocht of er varianten aanwezig zijn in het SRGAP1 gen in het DNA van patiënten met aangeboren nier- en urinewegaandoeningen. De groep van Hildebrandt toonde aan dat SRGAP1 belangrijk is voor nierontwikkeling. Wij vonden geen SRGAP1 varianten in onze Nederlandse patiënten.
Renkema KY, Verhaar MC, Knoers NV. Am J Kidney Dis 2015;65:644-646.
In dit korte artikel wordt ingegaan op een voorheen gepubliceerd artikel van Dart et al, uit 2015. In dat artikel wordt beschreven dat diabetes tijdens de eerste 20 weken van de zwangerschap een verhoogde kans op aangeboren nier- en urinewegaandoeningen geeft bij het kind. De onderliggende oorzaken en het mechanisme hiervoor zijn niet bekend. In ons artikel benoemen we de mogelijke redenen die ten grondslag kunnen liggen aan het verband tussen diabetes bij de moeder en aangeboren nieraandoeningen bij het kind. We doen aanbevelingen om meer onderzoek te doen naar dit verband, zodat er mogelijkheden voor therapie ontwikkeld kunnen worden en aangeboren aandoeningen mogelijk voorkomen kunnen worden.
Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT).
Renkema KY, Winyard PJ, Skovorodkin IN, Levtchenko E, Hindryckx A, Jeanpierre C, Weber S, Salomon R, Antignac C, Vainio S, Schedl A, Schaefer F, Knoers NV, Bongers EM; EUCAKUT consortium. Nephrol Dial Transplant 2011;26:3843-3851.
In dit artikel beschrijven we hoe we met onderzoeksgroepen in Europa samenwerken om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij het ontstaan van aangeboren nier- en urinewegaandoeningen. We gaan nieuwe genetische en moleculaire technieken toepassen met als doel de resultaten te vertalen naar toepassingen in de diagnostiek en behandeling van patiënten in de praktijk. De nieuwe kennis zal de ontwikkeling van methodes voor vroege diagnostiek stimuleren. Daarnaast zullen inschattingen van de prognose en herhalingsrisico’s en uiteindelijk de individuele behandeling van patiënten verbeterd kunnen worden.
Schreuder MF, Renkema KY. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91:125.
In dit korte artikel wordt ingegaan op een voorheen gepubliceerd artikel van Davis uit 2010. In dat artikel wordt beschreven dat diabetes bij vrouwen tijdens de zwangerschap een verhoogd risico geeft op het krijgen van een kind met aangeboren nieraandoeningen. Als mogelijke reden hiervoor noemt Davis dat de verhoogde bloedsuikerspiegel die optreedt bij diabetes negatieve effecten kan hebben op de ontwikkeling van de nieren. Als aanvulling hierop geven we in ons artikel als mogelijke reden de betrokkenheid van genetische factoren, namelijk het HNF1B gen. Veranderingen in dit gen kunnen leiden tot het ‘renale cysten en diabetes syndroom’. Hierbij komen aangeboren nieraandoeningen en suikerziekte (diabetes) voor. Soms hebben ook familieleden hetzelfde gendefect en verschijnselen van dit syndroom. Een verband tussen suikerziekte tijdens de zwangerschap en het vóórkomen van nieraandoeningen bij kinderen zou dus deels verklaard kunnen worden door veranderingen in het HNF1B gen.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?