Resultaten onderzoek – Urethrakleppen
Urethrakleppen zijn een soort vliesjes in de plasbuis van jongens die de uitstroom van de urine belemmeren. De oorzaken zijn onbekend. Deze aangeboren aandoening komt bij ongeveer 1 op de 4000 jongens voor. Door de urethrakleppen stroomt de urine terug naar de nieren. Dit veroorzaakt druk op de nieren, die vervolgens nierschade kan veroorzaken. Dertien tot 50% van de kinderen met urethrakleppen ontwikkelen nierinsufficiëntie, maar we kunnen niet voorspellen welke kinderen dit zullen zijn. Er zijn wel een paar factoren bekend die iets kunnen zeggen over de toekomstige nierfunctie. Maar dit zijn meestal klinische kenmerken, die pas na de start van de behandeling of zelfs pas jaren later bepaald kunnen worden.
Het pijltje wijst aan waar urethrakleppen zich bevinden in de plasbuis.
Binnen AGORA hebben we een aantal studies gedaan naar de oorzaken van urethrakleppen. Ook hebben we onderzoek gedaan naar genetische factoren die de kans op nierfalen kunnen voorspellen op een moment dat de nieren nog goed functioneren. De resultaten van deze studies zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Verder hebben andere wetenschappers informatie uit de AGORA data- en biobank gebruikt voor studies naar andere aangeboren vernauwingen van de urinewegen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
Maternal risk factors for posterior urethral valves.
van der Zanden LFM, Groen In ‘t Woud S, van Rooij IALM, Quaedackers JSLT, Steffens M, de Wall LLL, Schreuder MF, Feitz WFJ, Roeleveld N. Front Pediatr 2023;11:1110117.
Omdat er nog maar weinig bekend was over de oorzaken van urethrakleppen, hebben we een breed scala aan mogelijke risicofactoren bestudeerd in een groep van ongeveer 400 patiënten met urethrakleppen. Deze hebben we vergeleken met een dubbel zo grote groep gezonde kinderen. We keken naar het voorkomen van aangeboren aandoeningen aan de nieren of urinewegen bij familieleden, het seizoen waarin het kind verwerkt is, en een aantal karakteristieken van de moeder zoals het aantal eerdere zwangerschappen, subfertiliteit, het gebruik van kunstmatige voortplantingstechnieken, leeftijd, gewicht en BMI (Body Mass Index), diabetes, hypertensie, rookgedrag en het gebruik van alcohol en foliumzuur. Een positieve familiegeschiedenis en lage leeftijd van de moeder (jonger dan 25 jaar) kwamen vaker voor bij kinderen met urethrakleppen, terwijl oudere moeders (ouder dan 35 jaar) juist minder vaak een kind met urethrakleppen kregen. Ookt lijkt het hebben van hoge bloeddruk die al voor de zwangerschap aanwezig was het risico op urethrakleppen te verhogen.
Genome-wide association study in patients with posterior urethral valves.
van der Zanden LFM, Maj C, Borisov O, van Rooij IALM, Quaedackers JSLT, Steffens M, Schierbaum L, Schneider S, Waffenschmidt L, Kiemeney LALM, de Wall LLL, Heilmann S, Hofmann A, Gehlen J, Schumacher J, Szczepanska M, Taranta-Janusz K, Kroll P, Krzemien G, Szmigielska A, Schreuder MF, Weber S, Zaniew M, Roeleveld N, Reutter H, Feitz WFJ, Hilger AC. Front Pediatr. 2022;10:988374.
Om onbevooroordeeld te onderzoeken welke variaties in het erfelijk materiaal het risico op urethrakleppen verhogen, hebben we naar variaties in alle genen gekeken. Hierbij zijn resultaten meegenomen van in totaal ~750 patiënten uit Nederland, Duitsland, en Polen. Helaas kwam er geen duidelijke variaties uit ons onderzoek naar voren. Wel werden 3 genen gevonden die iets met het ontstaan van urethrakleppen te maken zouden kunnen hebben, maar dit moet verder onderzocht worden voor hier met zekerheid iets over gezegd kan worden.
van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Quaedackers JSLT, Nijman RJM, Steffens M, de Wall LLL, Bongers EMHF, Schaefer F, Kirchner M, Behnisch R, Bayazit AK, Caliskan S, Obrycki L, Montini G, Duzova A, Wuttke M, Jennings R, Hanley NA, Milmoe NJ, Winyard PJD, Renkema KY, Schreuder MF, Roeleveld N, Feitz WFJ. Eur Urol Open Sci 2021;28:26-35.
Om onbevooroordeeld te onderzoeken welke variaties in het erfelijk materiaal het risico op nierschade verhogen in patiënten met obstructieve uropathie, hebben we naar variaties in alle genen gekeken. Hierbij hebben we naar patiënten gekeken die behandeld zijn in het Radboudumc voor urethrakleppen of UPJ stenose, een vernauwing bij de uitgang van de nier. In dit onderzoek vonden we een - nog niet eerder gevonden - erfelijke variatie die het risico op nierschade verhoogt, vooral in de patiënten met urethrakleppen. Om zeker te zijn van onze resultaten, hebben we vervolgens ook patiënten die in Groningen of Zwolle behandeld zijn voor urethrakleppen of UPJ stenose gevraagd deel te nemen aan ons onderzoek. Ook hebben we aan een onderzoeksgroep uit Bonn gevraagd of zij een verhoogd risico op nierschade zagen bij hun patiënten met urethrakleppen en deze variatie in het DNA. In beide groepen patiënten werd ons resultaat bevestigd. De gevonden variatie ligt in een gen waarvan nog niet bekend was dat het te maken heeft met het ontstaan van nierschade. Dit CDH12 gen kan wel gelinked worden aan de ontstekingsreactie die optreedt in de nier als gevolg van de hoge druk. Momenteel wordt in zogenaamde functionele studies onderzocht wat de functie van dit gen precies is en hoe het bijdraagt aan het ontstaan van nierschade (zie <link ArtDECO>).
Kolvenbach CM, Dworschak GC, Frese S, Japp AS, Schuster P, Wenzlitschke N, Yilmaz O, Lopes FM, Pryalukhin A, Schierbaum L, van der Zanden LFM, Kause F, Schneider R, Taranta-Janusz K, Szczepanska M, Pawlaczyk K, Newman WG, Beaman GM, Stuart HM, Cervellione RM, Feitz WFJ, van Rooij I, Schreuder MF, Steffens M, Weber S, Merz WM, Feldkotter M, Hoppe B, Thiele H, Altmuller J, Berg C, Kristiansen G, Ludwig M, Reutter H, Woolf AS, Hildebrandt F, Grote P, Zaniew M, Odermatt B, Hilger AC. Am J Hum Genet 2019 2;104:994-1006.
Dit artikel gaat over aangeboren vernauwingen of obstructies aan de lagere urinewegen. Een voorbeeld van zo’n obstructie zijn urethrakleppen, een soort vliesjes in de plasbuis van jongens. Maar er zijn ook andere anatomische afwijkingen die een vernauwing of obstructie kunnen veroorzaken. Onderzoekers uit Bonn hebben een variant gevonden in het gen BNC2, bij 4 aangedane personen uit één familie. Daarom hebben ze dit gen ook bekeken in 697 andere aangedane personen, waaronder kinderen met urethrakleppen uit AGORA. In 3 van deze personen vonden ze ook varianten in dit gen. Omdat er nog weinig bekend was over de functie van het gen, zijn ze vervolgens in muizen en zebravissen gaan kijken. Bij beide diermodellen kwam het gen tijdens de ontwikkeling tot expressie op de verwachtte plek. Verder leidde het “uitzetten” van het gen tijdens de ontwikkeling van zebravissen tot een zebravis met een soort obstructie aan de lagere urinewegen. Het lijkt er dus heel sterk op dat BNC2 inderdaad betrokken is bij het ontstaan van vernauwingen of obstructies aan de lagere urinewegen.
Buffin-Meyer B, Klein J, van der Zanden LFM, Levtchenko E, Moulos, P, Lounis N, Conte-Auriol F, Hindryckx A, Wühl E, Persico N, Oepkes D, Schreuder MF, Tkaczyk M, Ariceta G, Fossum M, Parvex P, Feitz W, Olsen H, Montini G, Decramer S, Schanstra JP, ANTENATAL consortium. Clin Kidney J 2019;sfz107:1-9.
Urethrakleppen zijn een soort vliesjes in de plasbuis van jongens. Deze vliesjes horen daar niet te zitten en belemmeren de uitstroom van urine uit de blaas al tijdens de ontwikkeling van het kind in de baarmoeder. Doordat de urine niet makkelijk uit de blaas kan stromen, stroomt het terug naar de nieren. Dat geeft druk op de nieren. Aangezien deze druk al tijdens de ontwikkeling van de nieren optreedt, kan dit de ontwikkeling van de nieren verstoren. Sommige jongens met urethrakleppen worden daarom geboren met nieren die niet goed werken. Helaas is tijdens de zwangerschap moeilijk te voorspellen hoe goed de nieren van een jongen met urethrakleppen zullen werken bij de geboorte. Daarom wordt hier veel onderzoek naar gedaan. In 2013 heeft een onderzoeksgroep uit Toulouse ontdekt dat de nierfunctie van deze jongens goed te voorspellen lijkt door bepaalde stoffen te meten in de urine van de ongeboren jongens. Om dit resultaat te bevestigen heeft deze onderzoeksgroep een grote studie opgezet waarin ze urine van ongeboren jongens met urethrakleppen verzamelen, de ANTENATAL studie. AGORA is een samenwerking gestart met ANTENATAL, en dankzij deze samenwerking wordt een deel van de deelnemers aan ANTENATAL nu ook gevraagd DNA en vragenlijstgegevens af te staan voor AGORA.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?