Welkom op de website van de AGORA data- en biobank

ArtDeCO Study

Aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen zijn de belangrijkste oorzaken van onherstelbaar nierfunctieverlies bij kinderen. Bij 1 op de 3 kinderen die dialyse of een niertransplantatie nodig hebben, is een aangeboren aandoening hiervan de oorzaak. Sinds het bestaan van de 20-weken echo ontdekken artsen veel van deze aandoeningen al tijdens de zwangerschap. Maar hoe de nierschade zich vervolgens bij een kind ontwikkelt, is maar zelden te voorspellen. Dat komt doordat de aangeboren nieraandoeningen per kind erg van elkaar verschillen. Ook over de oorzaken van deze aandoeningen is weinig bekend: bij slechts een klein percentage van de kinderen vinden artsen een genetische verklaring of spelen omgevingsfactoren aantoonbaar een rol. In de ArtDECO Study doen we hier onderzoek naar.

ArtDECO is een gezamenlijke studie van het Radboudumc, Amsterdam UMC, UMC Utrecht, Leiden UMC en Erasmus MC. Om de ArtDECO Study mogelijk te maken, is de inclusie van patiënten in AGORA uitgebreid naar deze ziekenhuizen. Het doel is om DNA en informatie van 3.750 patiënten met een aangeboren aandoening aan de nieren of urinewegen te verzamelen. Elk van de ziekenhuizen doet vervolgens een deel van het onderzoek. Bij dit onderzoek wordt ook gebruik gemaakt van de data die gegenereerd zijn in de samenwerking met deCODE Genetics.

Iris Lekkerkerker, UMC Utrecht

Iris doet onderzoek naar monogene oorzaken van aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen. Dit zijn veranderingen (mutaties) in het erfelijke materiaal (DNA) die de aandoening veroorzaken. Deze veranderingen verwachten we vooral te vinden bij kinderen die een ernstige aandoening hebben. Daarom worden de ~350 patiënten met de meest ernstige aandoeningen uit AGORA geselecteerd. We gaan het DNA van deze patiënten en dat van hun ouders ‘sequencen’. Dat betekent dat de precieze volgorde van de bouwstenen in het DNA (nucleotiden, weergegeven als A, C, T en G) bepaald wordt. Door dit ook bij het DNA van de ouders te doen, kunnen we zien welke mutaties (veranderingen) er zijn opgetreden bij het doorgeven van het DNA van de ouders naar de patiënt. Deze mutaties worden vervolgens verder bestudeerd om te bepalen of ze de aandoening kunnen veroorzaken. Dit wordt gedaan door bijvoorbeeld te kijken waar in het DNA de verandering precies opgetreden is (in welk gen) en of de functie van dat gen iets met de nierontwikkeling te maken heeft.

Lisanne Vendrig, Amsterdam UMC

Lisanne doet onderzoek naar polygene oorzaken van aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen. Hierbij wordt de aandoening veroorzaakt door meerdere veranderingen in het erfelijke materiaal (DNA). Iedereen heeft miljoenen kleine variaties in het erfelijke materiaal, maar deze zijn meestal niet schadelijk voor de gezondheid. Denk maar aan de variaties die zorgen voor de oog- of haarkleur. Maar soms kunnen deze variaties wel de kans op een bepaalde aandoening verhogen. Het hebben van één zo’n variatie leidt dan niet bij iedereen tot de aandoening, maar het vergroot wel het risico. Om te onderzoeken welke variaties de kans op aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen verhogen, gaan we bij alle AGORA deelnemers met zo’n aandoening de aanwezigheid van miljoenen variaties bepalen. Vervolgens gaan we de resultaten vergelijken met de aanwezigheid van deze variaties in gezonde personen. Als een bepaalde variatie bij veel patiënten voorkomt en bij weinig gezonde personen, kan deze variatie de kans op de aandoening verhogen. Om dat verder te onderzoeken wordt gekeken waar de variatie zich precies bevindt (in welk gen) en of de functie van dat gen iets met de nierontwikkeling te maken heeft.

Benthe König, Radboudumc

Benthe doet onderzoek naar de rol van omgevingsfactoren bij het ontstaan van aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen. Hierbij kan gedacht worden aan leefstijlfactoren zoals roken, alcoholconsumptie, of het gebruik van foliumzuur. Maar we bekijken ook de gezondheid van de moeder, bijvoorbeeld de aanwezigheid van chronische aandoeningen, het optreden van eerdere miskramen of medicijngebruik. Dit onderzoek doen we met behulp van de vragenlijsten die de moeders van patiënten en moeders van gezonde kinderen hebben ingevuld. We vergelijken daarbij de antwoorden van deze twee groepen vrouwen met elkaar. Als veel moeders van kinderen met een aangeboren aandoening aan de nieren of urinewegen alcohol hebben gedronken tijdens de zwangerschap, terwijl moeders van gezonde kinderen dit niet hebben gedaan, kunnen we concluderen dat alcohol de kans op de aandoening kan verhogen.

Behalve onderzoek naar de oorzaken van aangeboren aandoeningen aan de nieren en urinewegen, gaat Benthe ook onderzoek doen naar het verloop hiervan. Kinderen met aandoeningen aan de nieren en urinewegen hebben iets meer kans op nierproblemen later in hun leven. Hoewel er een paar factoren in verband gebracht worden met de toekomstige nierfunctie, is het nog niet mogelijk de kans op nierschade vast te stellen. Daarom gaan we onderzoeken welke factoren de toekomstige nierfunctie voorspellen en deze combineren in een zogenaamd ’prognostisch model’. Hierbij zullen we kijken naar erfelijke (genetische) variaties en naar omgevingsfactoren.

Mayke ten Hoor, Leiden UMC

Mayke gaat de bevindingen uit de bovengenoemde studies verder onderzoeken in zogenaamde ‘functionele studies’. Dat kan bijvoorbeeld met ‘kindey organoids’. Dit zijn niercellen die in het laboratorium opgekweekt worden tot een soort mini-niertjes. Deze mini-niertjes kunnen we tijdens het opkweken bijvoorbeeld blootstellen aan de omgevingsfactoren die we gevonden hebben. Zo kunnen we zien of de blootstelling iets verandert aan de ontwikkeling van de mini-niertjes. Ook kunnen we cellen van patiënten met een bepaalde erfelijke (genetische) verandering opkweken tot mini-niertjes om te bepalen of deze zich anders ontwikkelen dan ‘gezonde’ mini-niertjes.

 

Urethrakleppen

Melanie Chan, onderdeel van de samenwerking met deCODE Genetics en de ArtDECO study

Urethrakleppen zijn een soort vliesjes in de plasbuis van jongens die de uitstroom van urine belemmeren. Deze aangeboren aandoening komt bij ongeveer 1 op de 4000 jongens voor, maar de oorzaken zijn onbekend. Al tijdens de ontwikkeling van deze kinderen stroomt urine terug naar de nieren. Dit veroorzaakt druk op de nieren, die nierschade kan veroorzaken. Melanie Chan, onze samenwerkingspartner van het Genomics England Project doet onderzoek naar variaties in het erfelijke materiaal die de kans op urethrakleppen verhogen. Melanie heeft ervaring met het gebruik van ‘sequencing’ data in dit soort studies. Daarom zal zij de ‘sequencing’ data van 80 AGORA deelnemers met urethrakleppen gegenereerd door deCODE Genetics  meenemen in haar onderzoek. In samenwerking met Lisanne Vendrig gaat zij erfelijke variaties vergelijken tussen patiënten met urethrakleppen en personen zonder deze aandoening (controles). Als controles worden in dit onderzoek vaders van kinderen met een gespleten lip (schisis) gebruikt, waarvoor ook ‘sequencing’ informatie beschikbaar is.

Melanie gaat niet alleen naar kleine variaties in het erfelijke materiaal kijken, maar ook naar zogenaamde ‘structurele’ variaties. Dit zijn variaties waarbij bijvoorbeeld een heel stuk van het erfelijke materiaal ontbreekt of omgedraaid is of waarbij een heel stuk juist twee keer voorkomt.

 

Mononieren: Oorzaken en voorspellen van toekomstige nierfunctie

Sander Groen in’t Woud

Ongeveer 1 op de 2000 kinderen wordt geboren met slechts één functionerende nier (een aangeboren mononier). Maar er zijn ook kinderen die al vroeg in hun leven een nefrectomie moeten ondergaan waarbij één nier verwijderd wordt. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn na een trauma of bij nierkanker. Volwassenen kunnen prima leven met één nier, maar bij kinderen is dit minder vanzelfsprekend. De overgebleven nier moet hard werken terwijl deze nog in de groei is. Dit geeft in misschien wel de helft van de kinderen problemen met de latere nierfunctie. Helaas kunnen we niet voorspellen welke kinderen problemen gaan ontwikkelen. Daarom worden alle kinderen met maar één functionerende nier nauwlettend in de gaten gehouden. Binnen AGORA hebben we de afgelopen jaren onderzoek gedaan naar de oorzaken van de aangeboren vorm van mononieren. Ook zijn we op zoek gegaan naar factoren die kunnen voorspellen welke kinderen met maar één nier problemen met de nierfunctie zullen ontwikkelen. De resultaten van dit onderzoek kunt u lezen bij de resultaten over mononieren. Om nog meer inzicht te krijgen in de toekomstige nierfunctie van kinderen met een mononier, hebben we nu een internationale studie opgezet. Samen met artsen en onderzoekers uit Italië, Frankrijk en Canada proberen we een voorspellend model te ontwikkelen, waarmee we al op jonge leeftijd kunnen inschatten of een kind met een mononier een hoog of laag risico op nierschade heeft. Daarmee kunnen we zorgen dat ieder kind met een mononier zo vaak als nodig, maar ook niet té vaak naar het ziekenhuis hoeft te komen voor controle.